作者：周迪全志伟
文章来源：中华外科杂志,,58(1)
摘要由于胆囊癌早期诊断缺乏特异性症状和特征性肿瘤标志物，且易侵犯肝脏、较早发生淋巴结转移和神经浸润，导致胆囊癌早期诊断率低，手术切除率低，成为消化系统肿瘤内恶性程度高、预后差的癌症之一。临床实践证实，单纯的根治性切除手术虽然能改善早期胆囊癌患者的预后，但对中晚期胆囊癌治疗效果改善不明显。近年来，以肿瘤学理念为指导，大力发展各种辅助治疗方法，取得了一定程度的突破。在普及外科规范手术切除的基础上，联合应用化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等各种辅助治疗方法，将为提高胆囊癌整体治疗效果铺就更为宽广的道路。胆囊癌的组织病理学特点是易侵犯肝脏、较早发生淋巴结转移和神经浸润，R0切除率低。值得注意的是，Ⅰ、Ⅱ期胆囊癌患者的5年总体生存率分别为50%和28%，而Ⅲ、Ⅳ期患者的5年总体生存率则不足10%。即使已经手术切除的患者，其总体生存期仅有12~14个月。因此，鉴于胆囊癌高度恶性的生物学特性，需强调基于肿瘤学处理原则的综合治疗。
一、手术治疗原则：以R0切除为目的的有限扩大根治性切除术
近年来的临床研究结果表明，对于浸润层次较浅、未出现淋巴结转移的胆囊癌患者，有限的扩大根治性切除术有助于改善其预后。相反地，对于绝大多数中、晚期胆囊癌患者，盲目扩大切除范围虽然能达到根治性切除的目的，但对预后改善不明显，且易导致严重并发症。（一）肝切除和联合器官切除的范围对于T1a期胆囊癌，单纯的胆囊切除术即可达到R0切除的要求，无需切除肝脏。对于T1b期及以上的胆囊癌，目前关于肝切除的范围尚存争议。年Goetze和Paolucci发现，T1b期及以上的胆囊癌可经胆囊静脉转移至距胆囊床远端2~5cm的肝脏实质，并且至少有一个方向转移至距胆囊床远端4cm的肝脏实质。因此，对于T1b~T2N0M0期胆囊癌仅行肝楔形切除术不能保证R0切除，以肝脏4b+5段为最小切除范围是必要的。从解剖学角度看，胆囊静脉的回流方式分为两类：第一类为主要途径，即通过胆囊床汇入肝内门静脉，其中2/3汇入肝脏4b、5段门静脉，1/3汇入肝脏1、6、8段的门静脉；第二类是经胆囊三角汇入门静脉主干和左、右分叉部，以及胆管周围静脉，最终汇入肝脏5、4b、8、1段的门静脉。由此可见，对于T1b~2N0M0期胆囊癌，肝脏4b段和5段是胆囊癌局限性肝转移最主要的部位。年，Lee等通过大样本临床研究发现，肝脏4b+5段切除对于改善T1b~2N0M0期胆囊癌患者的预后有益，尤其对于T2bN0M0期患者，其5年总体生存率可从30%升至80.3%。但对于已经出现肝转移，即使是位于肝脏4b和5段的"局限性转移"，行肝脏4b+5段切除或更大范围的肝切除对于改善预后的作用亦十分有限，这是因为转移灶一旦形成于肝实质深部，即可通过类似于肝细胞癌肝内门静脉途径发生肝内的广泛转移。因此，在术前必须仔细进行影像学分期。双源增强CT对于T2~3期胆囊癌的分期准确度可达85%，超声内镜对于胆囊癌浸润层次的诊断率可达80%。术中应对整个肝脏，尤其是肝脏4段和5段等高危部位进行仔细触诊和超声检查，可发现最大径0.5cm的微小转移灶，这对预后评估十分重要。当术中冰冻病理学检查确诊胆囊癌后，亦需提醒病理科医师观察标本中胆囊静脉内是否已存在癌细胞。而对于T3、T4期的胆囊癌，扩大的肝切除或联合器官切除虽能达到"肉眼R0切除"，但此类胆囊癌常合并淋巴结转移和神经浸润，预后往往不甚满意。综上所述，胆囊癌根治术的肝切除达到R0切除即可，盲目行扩大肝切除范围，如扩大的半肝切除，甚至三叶切除等，除了增加并发症的发生率外，并不能进一步改善患者的预后。（二）淋巴结清扫和肝外胆道切除的指征在第7版及其之前的AJCC指南中，关于胆囊癌的N分期，主要将淋巴结的转移位置作为分期和判断预后的标志，也是目前广泛施行的胆囊癌区域淋巴结清扫术的肿瘤学依据。解剖学上，胆囊壁内有两层淋巴管，分别位于浆膜下、黏膜及肌层中。其淋巴回流途径主要包括：（1）由胆囊、胆总管旁淋巴结经肝动脉、门静脉旁淋巴结至腹主动脉、下腔静脉旁淋巴结；（2）经胆囊淋巴结、肝十二指肠韧带至胰头、门静脉旁淋巴结；（3）经门静脉旁淋巴结至肠系膜上静脉旁淋巴结。在AJCC第7版中，N1期定义为胆囊管、胆总管及肝十二指肠韧带中的淋巴结转移；N2期定义为胰十二指肠后方、腹腔动脉旁、肠系膜上动脉旁、腹主动脉旁和下腔静脉旁淋巴结。而AJCC第8版则提倡决定胆囊癌预后的是阳性淋巴结的数量，而非部位。当术后病理学检查结果提示阳性淋巴结个数为1~3枚时为N1期；≥4枚时为N2期，其预后与有远处转移患者类似。近年来的临床研究结果表明，胆囊癌的淋巴结清扫范围应包括肝十二指肠韧带内的淋巴结，特别是肝门区的淋巴结，且需满足清扫的淋巴结数目6枚。而在病理学检查检出阳性淋巴结6枚的胆囊癌患者中，绝大多数转移淋巴结位于肝门部的门静脉、胆囊管和胆总管周围，常固定、融合成团，无法完整切除。发生淋巴结转移者，其5年总体生存率仅为10%~25%。关于肝外胆管切除，目前公认的指征是癌肿侵犯胆总管或胆囊颈部癌及胆囊管癌，其意义在于对于此类胆囊癌，肝十二指肠内伴有淋巴结转移，肝外胆管切除不仅是达到"胆管断端阴性"的前提，更有利于清扫这些淋巴结，最高可使5年总体生存率升至73.5%，但常规行肝外胆管切除对于改善预后没有帮助（5年总体生存率仅33.3%）。近年来，国内外学者均尝试运用胰十二指肠切除术或半肝联合胰十二指肠切除术治疗胆囊癌浸润周边器官或伴有较广泛淋巴结转移的报道，发现胰十二指肠切除术或半肝联合胰十二指肠切除术无法延长肝动脉受侵犯、肝十二指肠韧带受浸润，或已经发生肝转移的进展期胆囊癌患者的生存期；由于无法阻止术后淋巴结转移的发生，胰十二指肠切除术或半肝联合胰十二指肠切除术亦不适合用于预防性淋巴结清扫。总体而言，即使接受胰十二指肠切除术和半肝联合胰十二指肠切除术，中晚期患者的5年总体生存率仅4%。综上所述，从肿瘤学的角度看，外科手术的原则是包括原发灶和可能发生转移的淋巴结等在内的完整切除。但由于胆囊癌极易发生广泛的淋巴结转移和肝十二指肠韧带浸润，同时易侵犯肝脏并导致肝内转移，仅有25%的患者可以获得R0切除。多数患者即使通过大范围、高风险的手术依然无法达到肿瘤学R0切除，甚至是肉眼R0切除的标准。总体来看，T1bN0M0期以上的胆囊癌若仅依靠手术治疗，即使达到"肉眼R0切除"，其预后亦不甚理想。因此，无论是否达到"肉眼R0切除"，均应以肿瘤学理念为指导，大力发展和尝试辅助治疗方法，这是提高胆囊癌远期生存、改善预后的必由之路。
二、辅助治疗：胆囊癌治疗改善预后的新希望
胆囊癌的辅助治疗主要包括辅助化疗、辅助放疗、联合放化疗、靶向治疗和免疫治疗。统计结果表明，辅助治疗对除了T1N0M0期以上各期胆囊癌患者的3年总体生存期均有改善作用。然而，由于外科医师对于综合治疗概念淡薄及胆囊癌晚期患者数量众多，目前仅有15.9%的胆囊癌患者在术后接受了辅助治疗。（一）辅助化疗胆囊癌的辅助化疗包括术前新辅助治疗、术后辅助治疗和晚期治疗性化疗。根据最新的美国NCCN指南，胆囊癌的化疗应采用以氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）为基础的化疗方案。实际应用中，一般认为有效的化疗方案是吉西他滨联合奥沙利铂或顺铂，以及替吉奥联合奥沙利铂。目前，多数临床研究为二期临床试验，结果普遍支持多药联合化疗。年，Mitin等报告了T2N0M0期患者术后分别施以辅助化疗和联合放化疗后，其3年总体生存率分别可达63.0%及61.2%，高于单纯手术者的46.8%。（二）辅助放疗、辅助放化疗和新辅助放化疗胆囊癌的辅助放疗包括外放疗、术中放疗及胆管腔内放疗等方式，其中外放疗最常用。有报道认为，T2期以上的胆囊癌，尤其是伴淋巴结转移者或R1/2切除者均应行放疗，且照射强度40Gy，其主要意义在于降低局部复发率。更多的临床研究结果显示，放疗应和化疗联合应用才能取得更理想的治疗效果。胆囊癌的联合放化疗主要是以5-FU为基础的化疗联合外放疗，可降低局部复发率，延长生存期。年，SWOGSⅡ期试验结果证实，对于T2~4期及以上或淋巴结阳性的胆囊癌术后患者，施以第一阶段的辅助化疗[4周期吉西他滨（第1、8天）+卡培他滨（第1~14天）]后，追加第二阶段序贯的卡培他滨+同期放疗（瘤床区域54.0~59.4Gy+淋巴引流区域45Gy）方案，患者的2年总体生存率可达56%，2年无瘤生存率可达48%。胆囊癌新辅助化疗的目的是使肿瘤降期转化为可切除。年，Sirohi等以吉西他滨联合顺铂治疗了37例Ⅲ~Ⅳ期胆囊癌，有效反应率为67.5%，其中48.6%的患者实现了降期，17例（46%）成功转化为可切除病例。（三）靶向治疗近10年来的基础研究结果显示，胆囊癌中亦存在若干常见肿瘤相关基因的突变，包括KRAS、EGFR、BRAF、erbB2/HER2等。目前已经用于临床胆囊癌治疗的靶向药物主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼等；EGFR单克隆抗体，如西妥昔单抗等；VEGF抑制剂，如贝伐珠单抗、索拉菲尼等；HER2，如赫赛汀、拉帕替尼。另外还包括蛋白酶抑制剂、核糖核苷酸还原酶等。迄今为止，单个靶向药物治疗胆囊癌的有效反应率均不足10%，辅助化疗联合靶向药物可能成为治疗胆囊癌的新希望。（四）免疫治疗胆囊癌的免疫治疗已成为基础和临床研究的热点，其机制主要包括增强免疫应答和抑制免疫逃逸两种。以前者为理论基础开发出树突状细胞诱导免疫致敏肿瘤特异性抗原的疫苗，再通过过继免疫疗法提取并输入自身肿瘤浸润性免疫细胞，以此增强肿瘤免疫应答效应。年，Kawamoto等报告了应用此法联合化疗的方式治疗1例T2N0M0期胆囊癌术后反复肝转移患者的效果，使患者生存期达到9年余。目前胆囊癌免疫治疗最普遍应用的药物是基于抑制免疫逃逸机制而开发的细胞程序性死亡蛋白-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）单抗。肿瘤免疫逃避的介导依赖于细胞*性T淋巴细胞相关抗原4或PD-1与其配体之间的相互作用。年，Lin等的研究结果显示，胆囊癌和癌周基质中PD-1配体的阳性率与总体生存时间呈负相关，而高密度的CD8+淋巴细胞浸润则预示较好的无病生存和无进展生存期，可用于PD-1用药适应证的筛查。与靶向治疗类似，辅助放化疗联合免疫治疗被认为可增强免疫治疗的有效性。
三、总结
综上所述，对于T1b~3N0M0胆囊癌，肝脏4b+5段切除及区域淋巴结清扫对于改善患者预后有积极作用，但仅依靠手术并不能获得满意的5年总体生存率；对于T4期或出现淋巴结转移的胆囊癌，即使接受扩大根治术或联合器官切除，患者预后的改善亦十分有限。以肿瘤学观念为指导，在合理手术治疗的基础上，大力发展各种辅助治疗方法，联合运用化放疗、靶向治疗和免疫治疗等方法，将为最终攻克胆囊癌提供更宽广的道路。
参考文献
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