巯嘌呤类药物在炎症性肠病患者中的个体化应用
高翔
医院
巯嘌呤类药物常用于炎症性肠病（IBD）患者的治疗。但部分患者在使用巯嘌呤类药物的过程中会出现骨髓抑制等不良反应，这与巯嘌呤相关的代谢基因有关。
根据患者代谢酶的基因型进行个体化治疗，可以降低药物不良反应，提高疗效。
来自医院的高翔教授在南京炎症性肠病论坛上做了“巯嘌呤类药物在IBD患者中的个体化应用”的发言。
下面请看Dr.M来自会议现场的听课笔记。
个体化治疗的定义
个体化治疗是指以每个患者的信息为基础决定治疗方针。
从基因组成、基因表达变化的差异，来把握治疗效果、*副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜药物疗法的治疗。
个体化药物治疗的影响因素
个体化药物治疗涉及多因素：遗传因素只占60%左右，还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等。
药物在体内的代谢过程往往受多基因影响，以戊丙酸钠为例，其经过CYP2C9、CYP2C19、PA6、UGT1A6代谢；华法林则由CYP2C9和VKORC1代谢。
因此，单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况。
药物基因组学与个体化治疗
以抗癫痫药丙戊酸钠为例，其相关代谢酶CYP2C19有两个主要的突变，CYP2C19*2和CYP2C19*3。
突变产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性的CYP2C19，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，产生*副反应。
巯嘌呤类药物治疗炎症性肠病
年发表了第一篇关于6-巯嘌呤治疗克罗恩病的研究。之后巯嘌呤类药物就广泛用于炎症性肠病的治疗。
巯嘌呤适应证如下：
临床证据：维持缓解、粘膜愈合（1年83％部分或完全黏膜愈合）、停药后复发、减少手术率（降低40％）、降低术后复发率（1年内镜复发RR=0.64，临床复发RR=0.59）
指南推荐：CD维持治疗，激素依赖UC，活动期CD或UC的辅助治疗，反复发作UC的维持。国外推荐剂量：AZA2-2.5mg/kg；MP1-1.5mg/kg。
巯嘌呤使用过程中，仅约60%的患者可维持缓解；约25%的患者因不良反应停药；长期应用不良反应尚不明确；还会出现种族、个体差异。
巯嘌呤类药物代谢通路
基于TPMT基因型的个体化治疗方案
用药前检测TPMTvs经验性按体重调整剂量
年发表于Gastroenterology杂志的研究发现，用药前检测TPMT和经验性按体重调整剂量，患者出现不良事件的概率没有显著差异。
另一项研究发现，检查TMPT基因型并调整给药剂量组，血液系统不良反应率与对照组没有显著差异。但在TPMT检测组，携带突变基因的患者，发生血液系统不良反应的概率显著降低。
TPMT基因指导用药不适用于亚洲人群
亚洲人群TPMT酶活性分布不同于白种人，仅有1%的亚洲人为TMPT纯合突变。因此TPMT检测用于剂量及不良反应预测的价值有限。
NUDT15-新的基因标志物
医院发表的一篇研究发现，NUDT15RC变异（CT基因型）与早期、重度骨髓抑制有关。NUDT15RC基因型预测骨髓抑制的敏感性为48.9%-89.2%。
另一项研究发现，NUDT15CT突变与白细胞减少的发生有关。通过检测这个突变，并根据基因型调整用药方案，能显著降低白细胞减少的风险（17.8%vs.29.6%；P=0.01；RR=0.）。
NUDT15其他常见突变
NUDT15基因型联合检测预测白细胞减少
一项研究考察了检测不同NUDT15基因突变，对白细胞减少的预测价值。结果发现，联合检测NUDT15的CT、36_37insGGAGTC、52GA三个突变，相比仅检测CT，敏感性提高至55.4%。
但检测这么多突变位点，其经济效益比，及对临床的疗效的影响，还需要进一步的研究。
什么情况下需根据浓度调整用药？
是否所有用药人群都需要定期检测——目前尚无足够证据表明常规检测有益。
在不同研究中，使用巯嘌呤类药物后，出现白细胞减少的患者，6-TGN浓度药物差异较大，界值难以统一。
在低6-TGN和高6-MMP患者中，加用别嘌呤醇，可以减少肝损害及胃肠道反应发生率。研究发现，在这类患者中，使用50mg别嘌呤醇和50mg硫唑嘌呤，可以达到良好的临床疗效和安全性。
药物浓度与疗效
一项meta分析发现，不同研究之间，使用巯嘌呤类药物，达到临床缓解的IBD患者，6-TGN浓度差异较大。
与其他药物合用时剂量调整
5-氨基水杨酸会提高6-TGN浓度，增加不良反应，需减量使用。
与英夫利西单抗合用时，6-TGN＞pmol/8×RBC与较高的抗-TNF药物浓度，及黏膜愈合有关，可用于调整剂量。但目前尚存一定争议。
新的药物浓度监测策略
监测红细胞中6-TNG-TGTP/TGDP/TGMP。
一项研究发现，红细胞中的TGTP/TGDP/TGMP浓度与6-TGN一致。携带突变基因者，红细胞TGTP占总TGN比例增加，但尚未发现其与不良反应关系。
但这项研究样本量小。且红细胞不能反应白细胞中的量及白细胞中代谢产物。因此还需要更多相关的研究。
结论
根据巯嘌呤相关代谢酶的基因型，设计个体化的用药方案，可以减少巯嘌呤类药物引起的不良反应。
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
转自：IBD学术情报官原创：Dr.M