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巯嘌呤类药物治疗炎症性肠病是否已经过时？
文献来源：AmJGastroenterol.Aug;(8):-
在过去的50多年里，巯嘌呤用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）诱导/维持缓解，和预防CD术后复发的疗效，已得到充分的证实。
在绝大多数临床试验中，记录药物有效性的数据通常仅限于12-24个月。需要了解更长时间的疗效，需要通过其它的数据，例如患者的持续用药时间
由于患者不太可能坚持无效的治疗方案，尤其是还存在其它有效治疗方案时，用药持续时间可用作评估药物长期疗效和耐受性的参数。
在近期《美国胃肠病学杂志》上，发表了一项基于人群的大型回顾性队列研究结果，评估了IBD患者免疫抑制单药治疗（IM）的有效性。
点击回看：炎症性肠病坚持使用免疫抑制剂单药治疗的患者比例和疗效
研究得出结论，对于IBD患者，免疫抑制剂是一种合理、具有成本效益的治疗策略，特别是那些致残和结肠切除手术风险较低的患者。
然而，接受免疫抑制剂治疗的患者，也可能由于治疗强度不充分而持续出现症状，影响患者生活质量，并可能导致进展性肠道损伤。
由于上述研究的局限性以及巯嘌呤的安全性问题，可以公平地提出这样一个问题：“IBD患者使用巯嘌呤单药治疗到底有多大价值？”
支持观点：巯嘌呤单药治疗是某些IBD患者的有效治疗方法
第一个问题是，预防肠道结构性损伤，巯嘌呤是否已经过时和不足？
近期在风湿病学领域的多项研究表明，治疗时机是预防临床显著性结构损伤的最重要因素，而不是最初的治疗强度。
因此，选择“升阶梯治疗”策略，IBD患者早期使用硫唑嘌呤治疗可能仍然是合理的。
两项克罗恩病早期使用硫唑嘌呤的研究（RAPID试验、AZTEC试验），评估了CD早期使用硫唑嘌呤治疗，在诱导缓解和持续无激素缓解的优势。
两项研究均显示，CD早期使用硫唑嘌呤并没有显现出显著优势，这似乎不支持CD患者早期使用巯嘌呤。
但值得注意的是，在RAPID试验中，早期硫唑嘌呤显著降低了CD患者肛瘘的发生和进展。AZTEC研究的事后分析表明，早期硫唑嘌呤的CD患者，复发率显着降低。
回到刚刚发表的免疫抑制剂单药治疗长期随访研究，显然有一组IBD患者，可以长期受益于巯嘌呤单药治疗，长期无需住院或手术。
另一项重要的证据来自SONIC研究。对数据的事后分析显示，平均红细胞体积（MCV）＞7的患者在第26周达到无激素临床缓解的可能性显著增加。
目前已知MCV与6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）的浓度有关。因此，如果优化6-TGN水平，则免疫抑制剂可能具有更强的治疗疾病的能力。
此外，与生物制剂相比，巯嘌呤的价格要明显低得多。因此从患者的角度来看，免疫抑制剂是一种更可行的治疗方法。
人们普遍认为，巯嘌呤在诱导黏膜愈合方面不如抗-TNF药物，而黏膜愈合是反映后期住院或手术风险的重要指标。
之前一项较早的研究显示，使用硫唑嘌呤达到临床缓解的患者，24个月黏膜愈合率为50-70％。
在SONIC试验中，使用抗-TNF药物和硫唑嘌呤达到临床缓解的患者中，实际上黏膜愈合率没有显着差异（36%vs43%）。
从这个角度来看，选择“快速升阶梯”早期使用硫唑嘌呤是合理的。
医生可以通过代谢物浓度监测，来调整硫唑嘌呤的最佳耐受剂量，以达到最大的有效性（达到临床缓解）。如果患者在12周内没有改善，则提示升级生物制剂治疗。
因此，如果部分患者延迟生物制剂治疗2-4个月，并不会导致不可逆的肠道损伤和手术风险，可能更适合快速升阶梯治疗。
第二个问题是，免疫抑制剂单药治疗可以持续多长时间？
之前一项抗-TNF药物治疗的队列研究显示，抗-TNF药物原发无效或疗效不充分的比例约为20-30%，这意味着这些患者需要在最初的2-4个月内修改治疗方案。
同样，在使用硫唑嘌呤的患者中，由于治疗无效或副作用无法耐受而在4个月内停药的比例，约30-40%。
最近的研究报道，抗-TNF药物5年持续治疗的比例约为40%（西方国家医保覆盖）。因此，根据上述信息综合评估，硫唑嘌呤5年持续用药的比例为30％似乎是合理的。
虽然与抗-TNF药物单药治疗相比，免疫抑制剂（巯嘌呤）在安全性方面较差。毫无疑问，巯嘌呤具有明显的副作用，包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险。
值得注意的是，实际上硫唑嘌呤单药治疗的方案，淋巴瘤的相对风险增加，但绝对风险很小。
而另一方面，抗-TNF单药治疗会显著增加结核分枝杆菌和细菌感染的风险，而硫唑嘌呤并不是。
因此，硫唑嘌呤和抗-TNF药物都不是%安全的，应该在医患共同决策的背景下，讨论患者长期的风险-获益。
反对观点：硫唑嘌呤单药治疗已不适合炎症性肠病治疗
虽然之前的研究肯定了免疫抑制剂的效果，但并不一定支持免疫抑制剂在IBD治疗中的作用。
首先，刚刚发表的免疫抑制剂长期单药治疗的研究，有25%的CD患者和40%的UC患者，在接受免疫抑制剂治疗1年内需要使用激素，其中20%符合激素依赖的标准。
其次，虽然20-25%的患者在5年内可以坚持免疫抑制单药治疗，但10年时只剩下约10％。
既然10年内有90％的患者会停止使用，那为什么要向患者推荐这种药物？
有观点认为，免疫抑制剂无效或失效的患者，可以简单地再升级生物制剂治疗。
然而，从抗-TNF药物的研究亚组分析中可以看到，抗-TNF药物治疗的延迟的患者，药物应答率和有效率更低。
因此，坚持免疫抑制剂治疗并延迟使用生物制剂，可能会牺牲患者抗-TNF治疗成功的可能性。
另外一个重要的问题是，几项IBD患者早期使用巯嘌呤的随机对照试验的结果，并不支持巯嘌呤在IBD患者中的作用。
一项来自法国的研究显示，与常规治疗相比，早期加速使用硫唑嘌呤并没有降低患者使用激素、抗-TNF药物和手术的比例。
同样，一项新诊断CD患者的随机对照试验表明，与安慰剂相比，单独硫唑嘌呤并没有改善患者无激素缓解率或复发率。21%的患者因不良事件而停用硫唑嘌呤。
尤其对于新诊断的CD初治患者，英夫利西单抗在6个月无激素缓解和黏膜愈合方面显著优于硫唑嘌呤。
目前能达成的共识
作为临床医生，应该如何理解上述结果，并未患者提供最合理的建议呢？
在医-患共同决策的时代，与抗-TNF单药治疗和联合治疗相比，医生和患者都应该了解，免疫抑制剂的有效性是相对的，而不是绝对的。这一点至关重要。
因此，医生和患者应该充分了解巯嘌呤相当高的早期不良反应的发生率，以及治疗的相对有效性。
在美国以及欧洲最新IBD治疗指南中，仍推荐巯嘌呤类药物用于维持CD和UC的无激素缓解。
对于疾病进展、致残和手术风险较低的患者，可以推荐免疫抑制剂单药治疗。这一治疗方案比抗-TNF药物具有高得多的成本效益，这一点非常重要。
然而，当评估IBD患者由于疾病进展和严重程度需要升级治疗，在免疫抑制剂和生物制剂之间进行抉择时，必须首先要考虑疾病的控制，这才是患者最大的利益。
令人欣慰的是，目前很多生物仿制药陆续引入市场，这会显著降低IBD患者生物制剂的使用成本，使得生物制剂相比免疫抑制剂更具优势。
总之，免疫抑制剂相对便宜，确实有1/3的患者可以持续获益。
对于致残或结肠切除风险较低的患者，免疫抑制剂单药治疗可能是理想的方案。大多数患者可以受益于早期生物制剂治疗，达到短期和长期的改善。
未来需要进一步的研究，评估高风险疾病进展的患者，并鉴定出适合各种的小分子药物（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和JAK-激酶抑制剂）和生物制剂的患者。
同时，各国的医疗卫生系统也需要制定创新的*策，帮助控制生物制剂的治疗成本。
（本文仅供个人学习）
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沈水