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新型生物制剂治疗炎症性肠病没有必要联合使用免疫抑制剂:Meta分析结果
文献来源:ClinGastroenterolHepatol.Apr;19(4):-.e8
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：从年开始，生物制剂的出现彻底改变了炎症性肠病（IBD）的治疗策略。抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）药物是最早第一代生物制剂。
抗-TNF药物需要联合使用免疫抑制剂，这已经成为使用这类药物的“金标准”，临床试验数据表明，联合治疗的效果优于单药治疗。
联合治疗的价值，主要在于改善的抗-TNF药物的药代动力学（提高血清浓度），以及降低抗-TNF药物的免疫原。上述两点被认为是抗-TNF药物失效的主要原因。
在过去的10年中，新一代生物制剂先后被批准治疗炎症性肠病，包括抗-整合素药物（维得利珠单抗）和抗-白介素12/23药物（乌司奴单抗）。
根据抗-TNF药物的经验，似乎新一代的生物制剂也需要联合免疫抑制剂治疗。
但是，目前目前并没有足够证据支持新一代生物制剂需要联合使用免疫抑制剂，部分研究结果甚至相互矛盾。
存在的问题:
从临床的角度考虑，新一代生物制剂的免疫原性较低，不确定联合使用免疫抑制剂是否会提高疗效。
另一方面，由于免疫抑制剂会增加严重感染和机会感染的风险，因此联合使用免疫抑制剂可能会给患者带来额外的伤害。
因此，有必要通过系统评价和荟萃分析，评估IBD患者使用新一代生物制剂（维得利珠单抗、乌司奴单抗）时，联合免疫抑制剂联合免疫抑制剂的相对有效性和安全性。
这项研究有什么新发现:
这是一项荟萃分析（Meta-analysis）研究，比较了维得利珠单抗、乌司奴单抗单药治疗，和联合免疫抑制剂治疗的有效性和安全性。
研究者针对维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗IBD，搜索了截至年7月31日发表的文献，共纳入33项研究（6项随机对照试验和27项队列研究）。
主要评价结果是治疗的临床获益，包括：临床缓解、临床应答。次要评价结果是内镜改善、安全性。
研究者对上述文献数据进行了随机效应荟萃分析，并估计了比值比（OR）和95％置信区间（CI）。
分析结果显示，对于接受维得利珠单抗的IBD患者，单药治疗和联合免疫抑制剂治疗的临床疗效相当（16项研究，OR=0.84;95％CI:0.68–1.05；I2=13.9％；Q检验P=0.17）
乌司奴单抗也得到相同的分析结果（15项研究，OR=1.1;95％CI:0.87-1.38;I2=11％;Q检验P=0.28）。
进一步亚组分析的结果一致，无论是诱导缓解/应答、还是维持缓解/应答，无论是克罗恩病还是溃疡性结肠炎，维得利珠单抗单药治疗或联合免疫抑制剂治疗均无差异。
同样，对于接受维得利珠单抗的IBD患者，单药治疗和联合免疫抑制剂治疗的内镜改善相当（3项研究:OR=1.13;95％CI:0.48–2.68;I2=0;Q检验P=0.96]
乌司奴单抗也得到相同的分析结果（2项研究:OR=0.58;95％CI:0.21-1.16;I2=47％;Q检验P=0.17）。
与维得利珠单抗单药治疗相比，联合免疫抑制剂治疗期间不良事件未显著增加（4项研究：OR=1.17;95％CI:0.75–1.84;I2=0;Q检验P=0.）。
总之，这项基于IBD患者数据的荟萃分析显示，新一代生物制剂（维得利珠单抗或乌司奴单抗）联合免疫抑制剂治疗，在诱导缓解、维持缓解或内镜改善方面，与单药治疗效果没有显著差异。
启示和影响
这项荟萃分析回答了一个临床上重要且有争议的问题：使用新一代生物制剂时，是否应该联合免疫抑制剂。
分析结果显示，无论在诱导或维持缓解方面，还是在改善内镜结果方面，联合免疫抑制剂并没有获得额外的临床获益。
多年以来，IBD患者唯一可用的生物制剂是抗-TNF药物。已经达成的普遍共识是，抗-TNF药物需要联合使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤（一些特殊人群除外）
SONIC研究证明，英夫利西单抗+硫唑嘌呤联合治疗治疗CD，疗效优于英夫利西单抗单药治疗。SUCCESS试验在UC患者中显示了相似的结果。
DIAMOND研究结果显示，阿达木单抗+硫唑嘌呤联合治疗CD的内镜获益显著高于阿达木单抗单药治疗，但临床疗效无显著差异。
在这方面，新一代生物制剂的研究数据还不够多，目前还没有专门的临床试验来比较联合治疗和单药治疗。队列研究的数据也相对有限。
最近发布美国胃肠病学协会(AGA)指南中，关于维得利珠单抗或乌司奴单抗联合免疫抑制剂治疗，被评价为证据质量低。
最近的欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）CD治疗指南，不建议阿达木单抗联合使用巯嘌呤类药物，但并未对新一代生物制剂给出具体的建议。
这项荟萃分析显示，在维得利珠单抗或乌司奴单抗治疗期间，联合免疫抑制剂并没有显著增加临床和内镜获益。
对于IBD患者使用抗-TNF药物为什么需要联合免疫抑制剂，从药物机制方面已经提出了几种解释。
免疫抑制剂可以降低抗-TNF药物的免疫原性，减少抗药抗体的产生，这对抗-TNF药物的浓度具有保护作用。免疫原性和药物浓度这被认为是抗-TNF药物失效的主要原因。
对于新一代生物制剂，目前已经有研究报道了维得利珠单抗或乌司奴单抗浓度与临床疗效之间的相关性。
与抗-TNF不同，无论是前瞻性研究还是随机对照试验的事后分析，始终报告新一代生物制剂的免疫原性低。
对于维得利珠单抗，LOVE研究报告在不同时间点，仅有有1％-4％的患者可检测到抗药抗体，而且大多数属于一过性短暂出现，不会影响维得利珠单抗的血药浓度。
IM-UNITI研究显示，随访至第周时乌司奴单抗的抗药抗体发生率为4.6％。
同样，迄今为止所有前瞻性研究，均显示免疫抑制剂不影响维得利珠单抗或乌司奴单抗的血清药物谷浓度。
而且，联合免疫抑制剂可能会给患者带来伤害。大量研究证据表明，抗-TNF联合免疫抑制剂，会增加严重感染、机会性感染和淋巴瘤的风险。
总之，这项荟萃分析发现，与维得利珠单抗或乌司奴单抗单药相比，联合免疫抑制剂似乎并不会带来更多额外临床获益。
（本文仅供个人学习）
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